CIBINQO 50 mg, comprimé pelliculé, boîte de 4 plaquettes de 7

Cibinqo est indiqué dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère de l'adulte et l'adolescent âgé de 12 ans et plus qui nécessite un traitement systémique.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Infections systémiques graves actives, y compris la tuberculose (TB) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
• Insuffisance hépatique sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).  Grossesse et allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Infections/infections graves

Des infections graves ont été rapportées chez des patients recevant l'abrocitinib. Les infections graves les plus fréquentes dans les études cliniques étaient l'herpès simplex, le zona et la pneumonie (voir rubrique Effets indésirables).

L'incidence des infections étant plus élevée chez les personnes âgées et dans les populations diabétiques en général, la prudence est de mise lors du traitement des personnes âgées et des patients diabétiques. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, l'abrocitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients présentant une infection systémique active et grave (voir rubrique Contre-indications).

Les risques et les bénéfices du traitement avant l'instauration de l'abrocitinib doivent être pris en considération pour les patients :

• présentant une infection chronique ou récurrente ;
• ayant été exposés à la TB ;
• présentant des antécédents d'infection grave ou opportuniste ;
• ayant résidé ou voyagé dans des régions où sévit une endémie de TB ou de mycoses ; ou  souffrant d'affections sous-jacentes pouvant les prédisposer à une infection.

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter d'éventuels signes et symptômes d'infection pendant et après le traitement par abrocitinib. Un patient qui présente une nouvelle infection pendant le traitement doit subir rapidement des tests diagnostiques complets et un traitement antimicrobien approprié doit être instauré. Le patient doit être étroitement surveillé et le traitement doit être temporairement interrompu si le patient ne répond pas au traitement standard.

Tuberculose

La tuberculose a été observée dans les études cliniques menées avec l'abrocitinib. Les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de TB avant le début du traitement et il convient d'envisager un dépistage annuel pour les patients vivant dans des régions de forte endémie de TB. L'abrocitinib ne doit pas être administré aux patients atteints de TB active (voir rubrique Contre-indications). Pour les patients ayant un nouveau diagnostic de TB latente ou une TB latente antérieure non traitée, un traitement préventif de TB latente doit être débuté avant l'instauration du traitement.

Réactivation virale

Une réactivation virale, y compris une réactivation du virus de l'herpès (par exemple, zona, herpès simplex), a été rapportée dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Le taux d'infections par le zona était plus élevé chez les patients traités par 200 mg, âgés de 65 ans et plus, ayant des antécédents médicaux de zona, avec une NAL confirmée < 1 × 10³/mm³ avant l'événement et chez les patients présentant une dermatite atopique sévère à l'inclusion (voir rubrique Effets indésirables). Si un patient présente un zona, une interruption temporaire du traitement doit être envisagée jusqu'à la résolution de l'épisode.

Un dépistage de l'hépatite virale doit être effectué conformément aux recommandations cliniques avant de commencer le traitement et pendant le traitement. Les patients présentant des signes d'infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C (hépatite C détectée par réaction en chaîne par polymérase [PCR]) ont été exclus des études cliniques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les patients qui étaient négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B, positifs pour les anticorps dirigés contre la nucléocapside de l'hépatite B et positifs pour les anticorps de surface de l'hépatite B ont subi un test de dépistage de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB). Les patients dont l'ADN du VHB était supérieur à la limite inférieure de quantification (LIQ) ont été exclus. Les patients dont l'ADN du VHB était négatif ou inférieur à la LIQ pouvaient commencer le traitement ; ces patients ont été soumis à un contrôle de l'ADN du VHB. Si l'ADN du VHB est détecté, un hépatologue doit être consulté.

Vaccination

Aucune donnée n'est disponible sur la réponse à la vaccination chez les patients recevant l'abrocitinib. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée pendant ou immédiatement avant le traitement. Avant d'instaurer le traitement par ce médicament, il est recommandé que les patients soient à jour de toutes leurs vaccinations, y compris les vaccinations prophylactiques contre le zona, conformément aux recommandations vaccinales actuelles.

Maladie thromboembolique veineuse (MTEV)

Des thromboses veineuses profondes (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP) ont été rapportées chez des patients recevant l'abrocitinib (voir rubrique Effets indésirables).

Au cours d'une vaste étude randomisée et contrôlée contre comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé, dose-dépendant, de MTEV, comprenant la thrombose veineuse profonde (TVP) et l'embolie pulmonaire (EP), a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.

Un taux plus élevé de MTEV a été observé avec l'abrocitinib 200 mg par rapport à l'abrocitinib

100 mg.

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne (voir également rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi « Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) » et « Tumeurs malignes »), l'abrocitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée

Chez les patients présentant des facteurs de risque de MTEV connus autres que des facteurs de risque cardiovasculaires ou de tumeur maligne, l'abrocitinib doit être utilisé avec prudence. Les facteurs de risque de MTEV autres que les facteurs de risque cardiovasculaires ou de tumeur maligne comprennent les antécédents d'événements thromboemboliques veineux, les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure, l'immobilisation, l'utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d'un traitement hormonal substitutif et le trouble héréditaire de la coagulation.

Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par abrocitinib afin de déceler des changements du niveau du risque de MTEV.

Les patients présentant des signes et des symptômes de MTEV doivent être évalués rapidement Lee traitement par abrocitinib doit être interrompu chez les patients présentant une suspicion de MTEV, quelle que soit la dose.

Événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE)

Des événements de type MACE ont été observés chez des patients sous abrocitinib.

Au cours d'une vaste étude randomisée et contrôlée contre comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE), définis comme des décès d'origine cardiovasculaire, des infarctus du myocarde (IM) non fatals et des accidents vasculaires cérébraux non fatals, a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.

Par conséquent, chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou ayant fumé pendant une longue durée et les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d'autres facteurs de risque cardiovasculaire, l'abrocitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée

Tumeurs malignes

Des lymphomes et d'autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris l'abrocitinib.

Au cours d'une vaste étude randomisée et contrôlée contre comparateur actif portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de tumeurs malignes, en particulier de cancer du poumon, de lymphome et de cancer cutané non mélanomateux (CCNM) a été observé avec le tofacitinib par rapport aux inhibiteurs du TNF.

Un taux plus élevé de tumeurs malignes (hors cancer cutané non mélanomateux, CCNM) a été observé avec l'abrocitinib 200 mg par rapport à l'abrocitinib 100 mg.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou ayant fumé pendant une longue durée, ou présentant d'autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, tumeur maligne active ou des antécédents de tumeur maligne), l'abrocitinib ne doit être utilisé qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée.

Cancer cutané non mélanomateux

Des CCNM ont été rapportés chez des patients recevant de l'abrocitinib. Un examen régulier de la peau est recommandé pour tous les patients, en particulier ceux qui présentent un risque accru de cancer cutané.

Anomalies hématologiques

Une NAL confirmée < 0,5 × 10³/mm³ et une numération plaquettaire < 50 × 10³/mm³ ont été observées chez moins de 0,5 % des patients dans les études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement par abrocitinib ne doit pas être instauré chez les patients dont la numération plaquettaire est < 150 × 10³/mm³, dont la NAL est < 0,5 × 10³/mm³, dont la NAN est < 1,2 × 10³/mm³ ou dont la valeur d'hémoglobine est < 10 g/dl (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La numération de formule sanguine doit être contrôlée 4 semaines après l'instauration du traitement et par la suite selon la prise en charge habituelle du patient (voir tableau 1).

Lipides

Des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques sanguins ont été rapportées chez les patients traités par abrocitinib par rapport au placebo (voir rubrique Effets indésirables). Les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 4 semaines après l'instauration du traitement et par la suite en fonction du risque de maladie cardiovasculaire du patient (voir tableau 1). L'effet de ces élévations des paramètres lipidiques sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a pas été déterminé. Les patients présentant des paramètres lipidiques anormaux doivent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques, en raison des risques cardiovasculaires connus associés à l'hyperlipidémie.

Personnes âgées

Le profil de sécurité observé chez les patients âgés était similaire à celui de la population adulte, avec les exceptions suivantes : une proportion plus élevée de patients âgés de 65 ans et plus a interrompu les études cliniques et était plus susceptible de présenter des effets indésirables graves par rapport aux patients plus jeunes ; les patients âgés de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de développer des valeurs basses de plaquettes et de NAL ; le taux d'incidence du zona chez les patients âgés de 65 ans et plus était supérieur à celui des patients plus jeunes (voir rubrique Effets indésirables). Les données sont limitées chez les patients âgés de plus de 75 ans.

Utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus

Compte tenu du risque accru de MACE, de tumeurs malignes, d'infections graves et de mortalité toutes causes confondues chez les patients âgés de 65 ans et plus, tel qu'observé au cours d'une vaste étude randomisée portant sur le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK), l'abrocitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu'en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée .

Affections immunosuppressives ou médicaments immunosuppresseurs

Les patients immunodéprimés ou un parent au premier degré présentant une immunodéficience héréditaire ont été exclus des études cliniques et aucune information sur ces patients n'est disponible.

L'association avec des immunomodulateurs biologiques, des immunosuppresseurs puissants tels que la ciclosporine ou d'autres inhibiteurs de Janus kinase (JAK) n'a pas été étudiée. Leur utilisation concomitante avec l'abrocitinib n'est pas recommandée car un risque d'immunosuppression supplémentaire ne peut être exclu.

Excipients

Lactose monohydraté

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les suivants : nausées (15,1 %), céphalées (7,9 %), acné (4,8 %), herpès simplex (4,2 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (3,8 %), vomissements (3,5 %), sensations vertigineuses (3,4 %) et douleur abdominale haute (2,2 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents sont les infections (0,3 %) (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Au total, 3 848 patients ont été traités par abrocitinib au cours des études cliniques sur la dermatite atopique. Parmi eux, 3 050 patients (représentant 5 166 patient-années d'exposition) ont été agrégées pour analyser la tolérance. L'analyse des données agrégées de tolérance a inclus 1 997 patients ayant reçu une dose constante d'abrocitinib de 200 mg et 1 053 patients ayant reçu une dose constante de 100 mg. 2 013 patients ont été exposés à au moins 48 semaines de traitement. Cinq études contrôlées versus placebo ont été intégrées (703 patients sous 100 mg une fois par jour, 684 patients sous 200 mg une fois par jour et 438 patients sous placebo) pour évaluer la sécurité de l'abrocitinib par rapport au placebo pendant une durée maximale de 16 semaines.

Le tableau 2 présente les effets indésirables observés dans les études cliniques sur la dermatite atopique, présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2.Effets indésirables

a. L'herpès simplex inclut l'herpès oral, l'herpès simplex ophtalmique, l'herpès génital et la dermatite herpétique. b. Le zona inclut le zona ophtalmique.

c.  L'hyperlipidémie inclut la dyslipidémie et l'hypercholestérolémie.

d.  La maladie thromboembolique veineuse inclut l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde.

e.  Inclut les changements détectés lors de la surveillance biologique (voir texte ci-dessous). Description de certains effets indésirables

Infections

Dans les études contrôlées versus placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, des infections ont été rapportées chez 27,4 % des patients traités par placebo et chez 34,9 % et 34,8 % des patients traités par abrocitinib 100 mg et 200 mg, respectivement. La plupart des infections étaient légères ou modérées. Le pourcentage de patients ayant rapporté des effets indésirables liés à une infection dans les groupes 200 mg et 100 mg par rapport au placebo était le suivant : herpès simplex (4,2 % et 2,8 % versus 1,4 %), zona (1,2 % et 0,6 % versus 0 %), pneumonie (0,1 % et 0,1 % versus 0 %). L'herpès simplex était plus fréquent chez les patients ayant des antécédents d'herpès simplex ou d'eczéma herpétiforme. La plupart des cas de zona concernaient un seul dermatome et étaient sans gravité. La majorité des infections opportunistes étaient des cas de zona (0,70 pour 100 patient-années dans le groupe abrocitinib 100 mg et 0,96 pour 100 patient-années dans le groupe abrocitinib 200 mg),dont la plupart étaient des infections cutanées multimétamériques sans gravité. Parmi tous les patients traités dans les études cliniques avec les schémas posologiques constants d'abrocitinib 100 mg ou 200 mg, y compris l'étude d'extension à long terme, le taux d'incidence du zona chez les patients traités par abrocitinib 200 mg (4,36 pour 100 patient-années) était supérieur à celui des patients traités par abrocitinib 100 mg (2,61 pour 100 patient-années). Les taux d'incidence du zona étaient également plus élevés chez les patients âgés de 65 ans et plus (HR 1,76), chez les patients ayant des antécédents médicaux de zona (HR 3,41), chez les patients présentant une dermatite atopique sévère à l'inclusion (HR 1,17) et chez les patients dont une NAL confirmée était de < 1,0 × 10³/mm³ avant l'apparition du zona (HR 2,18). (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans les études contrôlées versus placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le taux d'infections graves était de 1,81 pour 100 patient-années chez les patients sous placebo, de 3,32 pour 100 patient-années chez les patients traités par 100 mg et de 1,12 pour 100 patient-années chez les patients traités par 200 mg. Parmi tous les patients traités dans les études cliniques avec les schémas posologiques constants d'abrocitinib 100 mg ou 200 mg, y compris dans l'étude d'extension à long terme, le taux d'infections graves était de 2,20 pour 100 patient-années traités par 100 mg et de 2,48 pour 100 patient-années traités par 200 mg. Les infections graves les plus fréquemment rapportées étaient l'herpès simplex, le zona et la pneumonie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Maladie thromboembolique veineuse

Parmi tous les patients traités dans les études cliniques avec les schémas posologiques constants d'abrocitinib 100 mg ou 200 mg, y compris dans l'étude d'extension à long terme, le taux d'EP était de 0,21 pour 100 patient-années pour 200 mg et de 0,05 pour 100 patient-années pour 100 mg. Le taux de thromboses veineuses profondes (TVP) était de 0,06 pour 100 patient-années dans le groupe 200 mg et de 0,05 pour 100 patient-années dans le groupe 100 mg (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Thrombocytopénie

Au cours des études contrôlées versus placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, le traitement a été associé à une diminution de la numération plaquettaire proportionnelle à la dose. Les effets maximaux sur les plaquettes ont été observés en 4 semaines, après quoi la numération plaquettaire est revenue à la valeur initiale malgré la poursuite du traitement. Une numération plaquettaire confirmée de < 50 × 10³/mm³ a été rapportée chez 0,1 % des patients exposés à 200 mg et chez 0 patient traité par 100 mg ou sous placebo. Parmi tous les patients traités dans les études cliniques avec les schémas posologiques constants d'abrocitinib 100 mg ou 200 mg, y compris dans l'étude d'extension à long terme, le taux des numérations plaquettaires confirmées de < 50 × 10³/mm³ était de 0,15 pour 100 patient-années pour 200 mg et de 0 pour 100 patient-années pour 100 mg, la plupart survenant à la Semaine 4. Il a été observé, chez les patients âgés de 65 ans et plus, un taux plus élevé de numérations plaquettaires < 75 × 10³/mm³ (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Lymphopénie

Au cours des études contrôlées versus placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, une NAL confirmée de < 0,5 × 10³/mm³ est survenue chez 0,3 % des patients traités par 200 mg et chez 0 % des patients traités par 100 mg ou sous placebo. Les deux cas sont survenus au cours des 4 premières semaines d'exposition. Parmi tous les patients traités dans les études cliniques avec les schémas posologiques constants d'abrocitinib 100 mg ou 200 mg, y compris dans le cadre de l'extension à long terme, le taux des NAL confirmées < 0,5 × 10³/mm³ était de 0,34 pour 100 patient-années pour 200 mg et de 0,05 pour 100 patient-années pour 100 mg, le taux le plus élevé était observé chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Élévations des lipides

Au cours des études contrôlées versus placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, une augmentation proportionnelle à la dose, du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-c), du cholestérol total et du cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-c) par rapport au placebo a été observée à la Semaine 4, et est restée élevée jusqu'à la dernière visite de la période de traitement. Il n'y a pas eu de changement significatif du rapport LDL/HDL chez les patients traités par abrocitinib par rapport aux patients sous placebo. Des événements liés à l'hyperlipidémie sont survenus chez 0,4 % des patients exposés à l'abrocitinib 100 mg, chez 0,6 % des patients exposés à 200 mg et chez 0 % des patients exposés au placebo (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Élévations de la créatine phosphokinase (CPK)

Au cours des études contrôlées versus placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, des augmentations significatives des valeurs de CPK (> 5 × LSN) sont survenues chez 1,8 % des patients sous placebo, chez 1,8 % des patients traités par 100 mg et chez 3,8 % des patients traités par 200 mg d'abrocitinib, respectivement. La plupart des élévations ont été transitoires et aucune n'a entraîné l'arrêt du traitement.

Nausées

Au cours des études contrôlées versus placebo, pendant une durée maximale de 16 semaines, des nausées ont été rapportées chez 1,8 % des patients traités par placebo et chez 6,3 % et 15,1 % des patients traités par 100 mg et 200 mg, respectivement. L'arrêt du traitement pour cause de nausées est survenu chez 0,4 % des patients traités par abrocitinib. Parmi les patients souffrant de nausées, cellesci sont apparues au cours de la première semaine de traitement chez 63,5 % des patients. La durée médiane des nausées a été de 15 jours. La sévérité était de légère à modérée pour la plupart des cas.

Population pédiatrique

Au total, 635 adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) ont été traités avec abrocitinib dans les études cliniques sur la dermatite atopique, ce qui représente 1 326,1 patients-années d'exposition. Le profil de tolérance observé chez les adolescents dans les études cliniques sur la dermatite atopique a été similaire à celui de la population adulte (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

En cas de NAUSEES : PRENDRE le comprimé au cours du repas.

Femmes en âge de procréer

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 1 mois après l'administration de la dernière dose de Cibinqo. La planification et la prévention de la grossesse pour les femmes en âge de procréer doivent être encouragées.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l'abrocitinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Il a été démontré que l'abrocitinib provoquait une létalité embryo-fœtale chez les rates et les lapines gravides, des malformations osseuses chez les fœtus des rates et des lapines gravides et qu'il affectait la parturition et le développement péri/postnatal chez les rats (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Cibinqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement

Il n'existe pas de données sur la présence d'abrocitinib dans le lait maternel, les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait. L'abrocitinib était excrété dans le lait des rates allaitantes. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et Cibinqo est contreindiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

D'après les résultats obtenus chez le rat, l'administration orale de Cibinqo peut entraîner une réduction temporaire de la fertilité chez les femelles en âge de procréer. Les effets sur la fertilité des rats femelles ont été réversibles 1 mois après l'arrêt de l'administration orale d'abrocitinib (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'abrocitinib

L'abrocitinib est métabolisé principalement par les enzymes CYP2C19 et CYP2C9, et dans une moindre mesure par les enzymes CYP3A4 et CYP2B6, et ses métabolites actifs sont excrétés par voie rénale et sont des substrats du transporteur d'anions organiques 3 (OAT3). Par conséquent, les expositions à l'abrocitinib et/ou à ses métabolites actifs peuvent être affectées par des médicaments qui inhibent ou induisent ces enzymes et ce transporteur. Les adaptations posologiques, le cas échéant, sont décrites à la rubrique Posologie et mode d'administration.

Co-administration avec des inhibiteurs du CYP2C19/CYP2C9

Lorsque 100 mg d'abrocitinib ont été administrés avec de la fluvoxamine (un inhibiteur puissant du

CYP2C19 et modéré du CYP3A) ou du fluconazole (un inhibiteur puissant du CYP2C19, modéré du CYP2C9 et du CYP3A), le degré d'exposition de la fraction active de l'abrocitinib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques) a augmenté de 91 % et 155 %, respectivement, par rapport à l'administration en monothérapie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Co-administration avec des inducteurs du CYP2C19/CYP2C9

L'administration de 200 mg d'abrocitinib après l'administration de plusieurs doses de rifampicine, un inducteur puissant des enzymes CYP, a entraîné une réduction d'environ 56 % de l'exposition à la fraction active de l'abrocitinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Co-administration avec des inhibiteurs de l'OAT3

Lorsque 200 mg d'abrocitinib ont été administrés avec le probénécide, un inhibiteur de l'OAT3, les expositions à la fraction active de l'abrocitinib ont augmenté d'environ 66 %. Cela n'est pas cliniquement significatif et aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Co-administration avec des agents modificateurs du pH gastrique

Lorsque l'abrocitinib 200 mg a été administré simultanément avec40 mg de famotidine, un antagoniste des récepteurs H2, les expositions à la fraction active de l'abrocitinib ont diminué d'environ35 %. L'effet de l'élévation du pH gastrique par des antiacides ou des inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) sur la pharmacocinétique de l'abrocitinib n'a pas été étudié et peut être similaire à celui observé avec la famotidine. La dose quotidienne plus élevée de 200 mg doit être envisagée chez les patients traités simultanément avec des produits qui augmentent le pH gastrique, car ils peuvent réduire l'efficacité de l'abrocitinib.

Effets potentiels de l'abrocitinib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Aucun effet cliniquement significatif de l'abrocitinib n'a été observé dans les études d'interactions avec les contraceptifs oraux (par exemple, éthinylestradiol/lévonorgestrel).

In vitro, l'abrocitinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp). La co-administration de dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) avec une dose unique de 200 mg d'abrocitinib a augmenté l'ASC_inf et la C_max du dabigatran d'environ 53 % et 40 %, respectivement, par rapport à l'administration en monothérapie. La prudence s'impose en cas d'utilisation concomitante d'abrocitinib et de dabigatran. L'effet de l'abrocitinib sur la pharmacocinétique d'autres substrats de la P-gp n'a pas été évalué. Des précautions sont nécessaires car les taux des substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, tels que la digoxine, peuvent augmenter.

In vitro, l'abrocitinib est un inhibiteur de l'enzyme CYP2C19. La co-administration de 200 mg d'abrocitinib une fois par jour avec une dose unique de 10 mg d'oméprazole a augmenté l'ASC_inf et la C_max de l'oméprazole d'environ 189 % et 134 %, respectivement, ce qui indique que l'abrocitinib est un inhibiteur modéré de l'enzyme CYP2C19. La prudence s'impose en cas d'utilisation concomitante d'abrocitinib et de médicaments à marge thérapeutique étroite principalement métabolisés par l'enzyme CYP2C19 (par exemple, S-méphénytoïne et clopidogrel). Une adaptation posologique peut être nécessaire pour d'autres médicaments principalement métabolisés par l'enzyme CYP2C19 conformément à leurs informations sur le produit (par exemple, citalopram, clobazam, escitalopram et sélumétinib).

La co-administration de 200 mg d'abrocitinib une fois par jour et d'une dose unique de 100 mg de caféine a augmenté l'ASC_inf de la caféine de 40 %, sans effet sur la C_max, ce qui suggère que l'abrocitinib est un inhibiteur léger de l'enzyme CYP1A2. Aucune adaptation posologique ne peut être recommandée.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 100 mg ou 200 mg une fois par jour, en fonction des caractéristiques individuelles du patient :

• Une dose initiale de 100 mg une fois par jour est recommandée pour les patients présentant un risque élevé de maladie thromboembolique veineuse (MTEV), d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE) et de tumeur maligne (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Si le patient ne répond pas de manière adéquate à 100 mg une fois par jour, la dose peut être augmentée à 200 mg une fois par jour.
• Une dose de 200 mg une fois par jour peut être appropriée pour les patients qui ne présentent pas un risque élevé de MTEV, de MACE et de tumeur maligne avec un fort retentissement de la maladie ou pour les patients ayant présenté une réponse inadéquate à 100 mg une fois par jour. Lorsque la maladie est contrôlée, la dose doit être réduite à 100 mg une fois par jour. Si le contrôle de la maladie n'est pas maintenu après la réduction de la dose, un nouveau traitement à 200 mg une fois par jour peut être envisagé. Chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans), pesant de 25 kg à < 59 kg, une dose initiale de 100 mg une fois par jour est recommandée. Si le patient ne répond pas de manière adéquate à 100 mg une fois par jour, la dose peut être augmentée à 200 mg une fois par jour. Chez les adolescents pesant au moins 59 kg, une dose initiale de 100 mg ou 200 mg une fois par jour peut être appropriée.

En traitement d'entretien, la dose efficace la plus faible doit être envisagée.

L'arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent aucun signe de bénéfice thérapeutique après 24 semaines.

Cibinqo peut être utilisé avec ou sans traitement topique médicamenteux de la dermatite atopique.

Surveillance biologique

Tableau 1. Analyses biologiques et recommandations de surveillance

Instauration du traitement

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients dont la numération plaquettaire est < 150 × 10³/mm³, dont la numération absolue des lymphocytes (NAL) est < 0,5 × 10³/mm³, dont la numération absolue des neutrophiles (NAN) est < 1,2 × 10³/mm³ ou dont la valeur d'hémoglobine est < 10 g/dl (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Interruption de la dose

En cas de survenue d'une infection grave, d'un sepsis ou d'une infection opportuniste, un arrêt du traitement doit être envisagé jusqu'à ce que l'infection soit guérie (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

L'interruption de la dose peut être nécessaire pour la prise en charge d'anomalies biologiques comme décrite dans le tableau 1.

Oubli d'une dose

En cas d'oubli d'une dose, il faut conseiller aux patients de la prendre dès que possible, sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la dose suivante, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Par la suite, le traitement doit être repris au moment prévu.

Interactions

Chez les patients recevant des médicaments qui sont à la fois des inhibiteurs puissants du CYP2C19 et inhibiteurs modérés du CYP2C9, ou des médicaments seulement inhibiteurs puissants du CYP2C19 (par exemple, fluvoxamine, fluconazole, fluoxétine et ticlopidine), la dose recommandée doit être réduite de moitié à 100 mg ou 50 mg une fois par jour (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Le traitement n'est pas recommandé avec des inducteurs modérés ou puissants des enzymes CYP2C19/CYP2C9 (par exemple, rifampicine, apalutamide, éfavirenz, enzalutamide, phénytoïne) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Chez les patients recevant des agents réducteurs d'acide (par exemple des antiacides, des inhibiteurs de la pompe à protons et des antagonistes des récepteurs H2), une dose de 200 mg une fois par jour d'abrocitinib doit être envisagée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Populations particulières

Insuffisants rénaux

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, c'est-à-dire un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 60 à < 90 ml/min.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 ml/min), la dose recommandée d'abrocitinib doit être réduite de moitié à 100 mg ou 50 mg une fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min), 50 mg une fois par jour est la dose initiale recommandée. La dose quotidienne maximale est de 100 mg (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

L'abrocitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) sous thérapie de remplacement rénal.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). L'abrocitinib est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique Contre-indications).

Personnes âgées

Pour les patients âgés de 65 ans et plus, la dose recommandée est de 100 mg une fois par jour (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Cibinqo chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ce médicament doit être pris par voie orale une fois par jour, au cours ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour.

Chez les patients qui souffrent de nausées, la prise de comprimés au cours des repas peut aider à prévenir les nausées.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau et ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés car ces méthodes n'ont pas été étudiées dans les essais cliniques.

Durée de conservation :

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Cibinqo a été administré dans des études cliniques jusqu'à une dose orale unique de 800 mg et 400 mg par jour pendant 28 jours. Les effets indésirables ont été comparables à ceux observés à des doses plus faibles et aucune toxicité spécifique n'a été identifiée. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient afin de détecter tout signe et symptôme d'effets indésirables (voir rubrique Effets indésirables). Le traitement doit être symptomatique et de soutien. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament.

Les données pharmacocinétiques allant jusqu'à une dose orale unique de 800 mg administrée à des volontaires adultes sains indiquent que plus de 90 % de la dose administrée devrait être éliminée dans les 48 heures.

Classe pharmacothérapeutique : Autres préparations dermatologiques, agents pour la dermatite, corticoïdes exclus, Code ATC : D11AH08

Mécanisme d'action

L'abrocitinib est un inhibiteur de Janus kinase (JAK)1. Les JAK sont des enzymes intracellulaires qui transmettent les signaux provenant des interactions avec la cytokine ou les récepteurs des facteurs de croissance sur la membrane cellulaire et qui influencent les processus cellulaires d'hématopoïèse et le fonctionnement des cellules immunitaires. Les JAK phosphorylent et activent les protéines STAT (transducteur de signal et activateur de transcription) qui modulent l'activité intracellulaire, y compris l'expression des gènes. L'inhibition de la JAK1 module les voies de signalisation en empêchant la phosphorylation et l'activation des protéines STAT.

Dans les tests biochimiques, l'abrocitinib est sélectif pour la JAK1 par rapport aux trois autres isoformes de la JAK, la JAK2 (28 fois), la JAK3 (> 340 fois) et la tyrosine kinase 2 (TYK2, 43 fois). Dans le contexte cellulaire, il inhibe préférentiellement la phosphorylation des protéines STAT induite par les cytokines par les paires de signalisation impliquant la JAK1, et épargne la signalisation par les paires JAK2/JAK2 ou JAK2/TYK2. La pertinence de l'inhibition enzymatique sélective de certaines enzymes JAK pour l'effet clinique n'est pas connue actuellement.

Effets pharmacodynamiques

Biomarqueurs cliniques

Le traitement par abrocitinib a été associé à une réduction dose-dépendante des biomarqueurs sériques de l'inflammation dans la dermatite atopique [interleukine-31 (IL-31), interleukine-22 (IL-22), nombre d'éosinophiles et chimiokine régulée par activation exprimée dans le thymus (TARC)], de la signalisation JAK1 (nombre de cellules natural killer [NK] et protéine 10 induite par l'interféron gamma [IP-10]) ou des deux (protéine C-réactive de haute sensibilité [CRPhs]). Ces modifications ont été réversibles après l'arrêt du traitement.

La numération lymphocytaire absolue (NAL) moyenne a augmenté 2 semaines après le début du traitement par abrocitinib et est revenue à la valeur initiale au mois 9 du traitement. La plupart des patients ont maintenu une NAL dans l'intervalle de référence. Le traitement par abrocitinib a été associé à une augmentation proportionnelle à la dose du nombre de lymphocytes B et à une diminution proportionnelle à la dose du nombre de cellules NK. La signification clinique de ces modifications du nombre de lymphocytes B et de cellules NK est inconnue.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de l'abrocitinib sur l'intervalle QTc a été examiné chez des sujets ayant reçu une dose suprathérapeutique unique de 600 mg d'abrocitinib dans le cadre d'une étude approfondie sur l'intervalle QT contrôlée versus placebo et contrôle positif. Un effet d'allongement de l'intervalle QTc concentration-dépendant de l'abrocitinib a été observé ; la moyenne (intervalle de confiance à 90 %) de l'augmentation de l'intervalle QTc était de 6,0 ms (4,52 ; 7,49), ce qui indique l'absence d'un effet cliniquement pertinent de l'abrocitinib sur l'intervalle QTc à la dose testée.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie et en association avec des traitements topiques médicamenteux de fond pendant 12 à 16 semaines ont été évaluées chez 1 616 patients au cours de 3 études pivot de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2 et COMPARE). En outre, l'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie pendant 52 semaines (avec l'option d'un traitement de secours chez les patients présentant des poussées) ont été évaluées chez 1 233 patients au cours d'une étude de phase III d'induction, d'interruption randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (REGIMEN). Les patients de ces 4 études étaient âgés de 12 ans et plus et présentaient une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA (Investigator's Global Assessment [Évaluation globale par l'investigateur]) ≥ 3, un score EASI (Eczema Area and Severity Index [Indice de surface et de sévérité de l'eczéma]) ≥ 16, une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % et une échelle d'évaluation numérique du prurit maximal (Peak Pruritus Numerical Rating Scale — PP-NRS) ≥ 4 à l'inclusion, avant la randomisation. Les patients qui avaient déjà présenté une réponse inadéquate ou pour lesquels les traitements topiques étaient médicalement déconseillés, ou qui avaient reçu des traitements systémiques étaient éligibles à l'inclusion. Tous les patients ayant terminé les études principales étaient éligibles au recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND.

Caractéristiques initiales

Au cours des études contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2, COMPARE) et de l'étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN), dans tous les groupes de traitement, 41,4 % à 51,1 % étaient des femmes, 59,3 % à 77,8 % étaient caucasiens, 15,0 % à 33,0 % étaient asiatiques et 4,1 % à 8,3 % étaient noirs, et l'âge moyen était de 32,1 à 37,7 ans. Au total, 134 patients âgés de 65 ans et plus ont été recrutés dans ces études. Dans ces études, 32,2 % à 40,8 % des patients avaient un IGA de 4 à l'inclusion (dermatite atopique sévère) et 41,4 % à 59,5 % des patients avaient déjà reçu un traitement systémique pour la dermatite atopique. Le score EASI moyen à l'inclusion était compris entre 28,5 et 30,9, le score PP-NRS à l'inclusion était compris entre 7,0 et 7,3 et l'indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) à l'inclusion était compris entre 14,4 et 16,0.

Réponse clinique

Études de 12 semaines en monothérapie (MONO-1, MONO-2) et de 16 semaines en association(COMPARE)

Une proportion significativement plus importante de patients a atteint les deux critères d'évaluation principaux IGA 0 ou 1 et/ou EASI-75 avec 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour par rapport au placebo à la Semaine 12 ou à la Semaine 16 (voir tableau 3 et tableau 4).

Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS avec 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour par rapport au placebo. Cette amélioration a été observée dès la Semaine 2 et a persisté jusqu'à la Semaine 12 (figure 1).

Dans l'étude COMPARE, la supériorité de l'abrocitinib 200 mg par rapport au dupilumab à la

Semaine 2 a été démontrée pour la proportion de patients obtenant une amélioration d'au moins 4 points du score PP-NRS, avec des réponses aux démangeaisons significativement plus élevées observées dès le Jour 4 après l'administration de la première dose.

Les effets du traitement dans les sous-groupes (par exemple, poids, âge, sexe, race et traitement immunosuppresseur systémique antérieur) dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE étaient conformes aux résultats obtenus dans la population globale de l'étude.

Tableau 3.Résultats d'efficacité de l'abrocitinib en monothérapie à la Semaine 12

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.

a.  Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était « blanchi » (0) ou « presque blanchi » (1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de ≥ 2 points par rapport à l'inclusion.

b.  Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.

c.  Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.

d.  Abrocitinib utilisé en monothérapie.

e.  Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.

Tableau 4.Résultats d'efficacité de l'abrocitinib en association avec un traitement topique à la Semaine 12 et à la Semaine 16

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; DUP = dupilumab ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.

a.  Les répondeurs de l'IGA étaient des patients dont le score IGA était « blanchi » (0) ou « presque blanchi » (1) (sur une échelle de 5 points) et qui présentaient une réduction de ≥ 2 points par rapport à l'inclusion.

b.  Les répondeurs de l'EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.

c.  Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.

d.  Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique.

e.  Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.

La proportion de patients ayant atteint le score PP-NRS4 au cours du temps dans les études MONO-1, MONO-2 et COMPARE est présentée dans la figure 1.

Figure 1. Proportion de patients ayant atteint la PP-NRS4 au fil du temps dans MONO-1, MONO-2 et COMPARE

Abréviations : PP-NRS =Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour ; 1x/2 sem = une fois toutes les deux semaines.

Les répondeurs de PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points du score PP-NRS par rapport à l'inclusion.

a.  Abrocitinib utilisé en monothérapie.

b.  Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique médicamenteux.

* Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.

** Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au dupilumab.

Résultats relatifs à l'état de santé

Au cours des deux études en monothérapie (MONO-1 et MONO-2) et de l'étude sur le traitement en association (COMPARE), l'abrocitinib a amélioré de manière significative les résultats rapportés par les patients, notamment les démangeaisons, le sommeil (échelle visuelle analogique [EVA] du sommeil SCORAD), les symptômes de la DA (POEM), la qualité de vie (DLQI) et les symptômes d'anxiété et de dépression (HADS) non corrigés pour multiplicité, à 12 semaines par rapport au placebo (voir tableau 5).

Tableau 5.Résultats rapportés par les patients de l'abrocitinib en monothérapie et en association avec un traitement topique à la Semaine 12

IC = intervalle de confiance ; DLQI = Dermatology Life Quality Index (Indice de qualité de vie en dermatologie) ; HADS = Hospital Anxiety and Depression Scale (Échelle d'anxiété et de dépression de l'hôpital) ; N = nombre de patients randomisés ; PBO = placebo ; POEM = Patient-Oriented Eczema Measure (Mesure de l'eczéma par le patient) ; 1x/j = une fois par jour ; SCORAD = SCORing for AD (Évaluation de la DA) ; EVA = échelle visuelle analogique. * Statistiquement significatif sans ajustement pour la multiplicité

Étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN)

Au total, 1 233 patients ont reçu de l'abrocitinib en ouvert à raison de 200 mg une fois par jour pendant la phase préliminaire de 12 semaines. Parmi ces patients, 798 patients (64,7 %) ont répondu aux critères de réponse (définis par l'obtention d'une réponse IGA [0 ou 1] et d'un EASI-75) et ont été randomisés pour recevoir le placebo (267 patients), l'abrocitinib 100 mg une fois par jour (265 patients) ou l'abrocitinib 200 mg une fois par jour (266 patients).

Le traitement continu (200 mg en continu) et le traitement d'induction et d'entretien (200 mg pendant 12 semaines suivis de 100 mg) ont prévenu les poussées avec une probabilité de 81,1 % et de 57,4 %, respectivement, contre 19,1 % chez les patients ayant arrêté le traitement (randomisés dans le groupe placebo) après 12 semaines d'induction. Trois cent cinquante-et-un (351) patients, dont 16,2 % des patients sous 200 mg, 39,2 % des patients sous 100 mg et 76,4 % des patients sous placebo, ont reçu un traitement de secours composé de 200 mg d'abrocitinib en association avec un traitement topique.

Figure 2. Temps jusqu'à la poussée définie par le protocole

Abrocitinib utilisé en monothérapie.

Poussée définie par le protocole = perte d'au moins 50 % de la réponse EASI à la semaine 12 et score IGA de 2 ou plus. Contrôle par multiplicité p < 0,0001 200 mg versus placebo ; 100 mg versus placebo ; 200 mg versus 100 mg.

Efficacité à long terme

Les patients éligibles ayant terminé la période de traitement complète d'une étude principale qualifiante (par exemple, MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) ont été pris en compte pour le recrutement dans l'étude d'extension à long terme EXTEND. Au cours de l'étude EXTEND, les patients ont reçu de l'abrocitinib avec ou sans traitement topique médicamenteux de fond. Les patients qui avaient été précédemment randomisés pour recevoir le médicament à raison de 100 mg ou 200 mg une fois par jour dans les études principales ont continué à recevoir la même dose dans EXTEND que dans l'étude principale. Au cours de l'étude EXTEND, les patients ont reçu un traitement en double aveugle jusqu'à la fin de l'étude principale, ensuite ils ont reçu un traitement en simple aveugle (affectation du traitement divulguée aux investigateurs mais pas aux patients).

Parmi les patients qui ont obtenu une réponse après 12 semaines de traitement et qui sont entrés dans l'étude EXTEND, la majorité des patients a maintenu sa réponse à la Semaine 96 du traitement cumulatif pour les deux doses d'abrocitinib (64 % et 72 % pour la réponse IGA [0 ou 1], 87 % et 90 % pour l'EASI-75, et 75 % et 80 % pour le score PP-NRS4 avec 100 mg une fois par jour et 200 mg une fois par jour, respectivement).

Parmi les patients qui n'ont pas obtenu de réponse après 12 semaines de traitement et qui sont entrés dans l'étude EXTEND, une proportion de patients a obtenu une réponse tardive à la Semaine 24 (par rapport à l'inclusion) lors de la poursuite du traitement par abrocitinib (25 % et 29 % pour la réponse IGA [0 ou 1], et 50 % et 57 % pour l'EASI-75 avec 100 mg une fois par jour et 200 mg une fois par jour, respectivement). Les patients ayant obtenu une réponse partielle à la Semaine 12 étaient plus susceptibles que ceux n'ayant obtenu aucune réponse à la Semaine 12 d'obtenir un bénéfice thérapeutique à la Semaine 24.

Les patients qui ont reçu du dupilumab dans l'étude COMPARE et qui ont ensuite été admis dans l'étude EXTEND ont été randomisés pour recevoir 100 mg ou 200 mg d'abrocitinib une fois par jour lors de leur entrée dans l'étude EXTEND. Parmi les non-répondeurs au dupilumab, une proportion importante de patients a obtenu une réponse 12 semaines après le passage à l'abrocitinib (34 % et 47 % pour la réponse IGA [0 ou 1], et 68 % et 80 % pour l'EASI-75 avec 100 mg une fois par jour ou 200 mg une fois par jour, respectivement).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'abrocitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dermatite atopique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib en monothérapie ont été évaluées dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo (MONO-1, MONO-2) qui ont inclus 124 patients âgés de 12 à moins de 18 ans. L'efficacité et la sécurité d'abrocitinib en monothérapie pendant 52 semaines (avec l'option d'un traitement de secours chez les patients présentant des poussées) ont également été évaluées dans une étude d'induction en ouvert et d'interruption randomisée (REGIMEN), qui a inclus 246 patients âgés de 12 à moins de 18 ans. Au cours de ces études, les résultats obtenus dans le sous-groupe des adolescents ont été cohérents avec les résultats obtenus dans l'ensemble de la population étudiée.

L'efficacité et la sécurité pendant 12 semaines de l'abrocitinib en association avec un traitement topique médicamenteux de fond ont été évaluées au cours de l'étude de phase III TEEN, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. L'étude a inclus 287 patients âgés de 12 à moins de 18 ans présentant une dermatite atopique modérée à sévère, définie par un score IGA ≥ 3, un score EASI ≥ 16, une atteinte de la surface corporelle ≥ 10 % et un score PP-NRS ≥ 4 lors de la visite d'inclusion, avant la randomisation. Les patients qui avaient présenté une réponse inadéquate ou qui avaient reçu un traitement systémique étaient éligibles à l'inclusion.

Caractéristiques initiales

Dans l'étude TEEN, dans tous les groupes de traitement, 49,1 % étaient des femmes, 56,1 % étaient caucasiens, 33,0 % étaient asiatiques et 6,0 % étaient noirs. L'âge médian était de 15 ans et la proportion de patients atteints de dermatite atopique sévère (IGA de 4) était de 38,6 %.

Les résultats du traitement à 12 semaines par l'abrocitinib chez les adolescents dans les études agrégées MONO-1 et MONO-2 et dans l'étude TEEN sont présentés dans le tableau 6.

Table 6. Résultats d'efficacité à 12 semaines chez les adolescents dans les études agrégées MONO-1 et MONO-2, et dans l'étude TEEN

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; EASI = Eczema Area and Severity Index (Indice de surface et de sévérité de l'eczéma) ; IGA = Investigator Global Assessment (Évaluation globale par l'investigateur) ; N = nombre de patients randomisés ; PP-NRS = Peak Pruritus Numerical Rating Scale (Échelle d'évaluation numérique du prurit maximal) ; 1x/j = une fois par jour.

a.  Les répondeurs IGA étaient des patients présentant un score IGA « blanchi » (0) ou « presque blanchi » (1) (sur une échelle de 5 points) et une réduction de ≥ 2 points par rapport à l'inclusion.

b.  Les répondeurs EASI-75 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 75 % de l'EASI par rapport à l'inclusion.

c.  Les répondeurs PP-NRS4 étaient des patients présentant une amélioration ≥ 4 points de PP-NRS par rapport à l'inclusion.

d.  Abrocitinib utilisé en association avec un traitement topique médicamenteux.

e.  Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité par rapport au placebo.

Parmi les adolescents qui ont obtenu une réponse après 12 semaines de traitement et qui ont participé à l'étude d'etension à long terme EXTEND, la majorité des patients maintenaient leur réponse à la semaine 96 pour les deux doses d'abrocitinib [62 % et 78 % pour la réponse IGA (0 ou 1), 89 % et 93 % pour EASI-75, et 77 % et 76 % pour PP-NRS4 avec 100 mg et 200 mg une fois par jour, respectivement].

Parmi les adolescents qui n'ont pas obtenu de réponse après 12 semaines de traitement et qui sont entrés dans l'étude EXTEND, une partie des patients a obtenu une réponse tardive à la semaine 24 (par rapport à l'inclusion) après traitement continu pour les deux doses d'abrocitinib [34 % et 28 % pour la réponse IGA (0 ou 1), et 41 % et 55 % pour l'EASI-75 avec 100 mg et 200 mg une fois par jour, respectivement].

Absorption

L'abrocitinib est bien absorbé avec un taux d'absorption orale de plus de 91 % et une biodisponibilité orale absolue d'environ 60 %. L'absorption orale de l'abrocitinib est rapide et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1 heure. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre d'abrocitinib sont atteintes dans les 48 heures suivant une administration quotidienne. La C_max et l'ASC de l'abrocitinib ont augmenté proportionnellement à la dose jusqu'à 200 mg. La co-administration d'abrocitinib et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à l'abrocitinib (l'ASC et la C_max ont augmenté d'environ 26 % et 29 %, respectivement, et le T_max a été prolongé de 2 heures). Dans les études cliniques, l'abrocitinib a été administré sans tenir compte de la nourriture (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'abrocitinib est d'environ 100 l. Environ 64 %, 37 % et 29 % de l'abrocitinib circulant et de ses métabolites actifs M1 et M2, respectivement, sont liés aux protéines plasmatiques. L'abrocitinib et ses métabolites actifs se distribuent de manière égale entre les globules rouges et le plasma.

Biotransformation

Le métabolisme in vitro de l'abrocitinib est médié par plusieurs enzymes CYP, CYP2C19 (~53 %), CYP2C9 (~30 %), CYP3A4 (~11 %) et CYP2B6 (~6 %). Dans une étude radiomarquée chez l'Homme, l'abrocitinib était l'espèce circulante la plus répandue, avec principalement 3 métabolites mono-hydroxylés polaires identifiés comme M1 (3-hydroxypropyle), M2 (2-hydroxypropyle) et M4 (pyrrolidinone pyrimidine). À l'état d'équilibre, M2 et M4 sont les principaux métabolites et M1 est un métabolite mineur. Parmi les 3 métabolites en circulation, M1 et M2 ont des profils d'inhibition de JAK similaires à ceux de l'abrocitinib, tandis que M4 était pharmacologiquement inactif. L'activité pharmacologique de l'abrocitinib est attribuable aux expositions non liées de la molécule mère (~60 %) ainsi que de M1 (~10 %) et M2 (~30 %) dans la circulation systémique. La somme des expositions non liées de l'abrocitinib, de M1 et de M2, exprimées chacune en unités molaires et ajustées en fonction des puissances relatives, est appelée fraction active de l'abrocitinib.

Aucun effet cliniquement significatif de l'abrocitinib n'a été observé dans les études d'interactions avec les substrats de la BCRP et de l'OAT3 (par exemple, rosuvastatine), du MATE1/2K (par exemple, metformine), du CYP3A4 (par exemple, midazolam) et du CYP2B6 (par exemple, éfavirenz).

Élimination

La demi-vie d'élimination de l'abrocitinib est d'environ 5 heures. L'abrocitinib est principalement éliminé par les mécanismes de clairance métabolique, avec moins de 1 % de la dose excrétée dans les urines sous forme inchangée. Les métabolites de l'abrocitinib, M1, M2 et M4 sont excrétés principalement dans les urines et sont des substrats du transporteur OAT3.

Populations particulières

Poids corporel, sexe, génotype, race et âge

Le poids corporel, le sexe, le génotype CYPC19/2C9, l'origine ethnique et l'âge n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'abrocitinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Adolescents (âgés de ≥ 12 à < 18 ans)

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, il n'y pas eu de différence cliniquement pertinente dans les expositions moyennes à l'état d'équilibre de l'abrocitinib chez les patients adolescents par rapport aux adultes à leur poids corporel normal.

Enfants (< 12 ans)

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. La pharmacocinétique de l'abrocitinib chez les enfants âgés de moins de 12 ans n'a pas encore été établie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisants rénaux

Au cours d'une étude sur l'insuffisance rénale, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min) et modérée (DFGe de 30 à< 60 ml/min) ont présenté une augmentation d'environ 191 % et 110 % de l'ASC_inf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 ml/min) (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La pharmacocinétique de l'abrocitinib n'a pas été déterminée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. Cependant, d'après les résultats observés dans d'autres groupes, une augmentation jusqu'à 70 % de l'exposition à la fraction active est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 ml/min). L'augmentation jusqu'à 70 % n'est pas cliniquement significative car l'efficacité et la sécurité de l'abrocitinib chez les patients atteints de dermatite atopique, présentant une insuffisance rénale légère (n = 756), ont été comparables à celles de la population globale dans les études cliniques de phase II et III. Le DFGe individuel des patients a été estimé à l'aide de la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).

L'abrocitinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'IRT sous traitement de remplacement rénal (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Au cours des études cliniques de phase III, l'abrocitinib n'a pas été évalué chez les patients atteints de dermatite atopique dont les valeurs initiales de clairance de la créatinine étaient inférieures à 40 ml/min.

Insuffisants hépatiques

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) et modérée (classe B de Child-Pugh) ont présenté une diminution d'environ 4 % et une augmentation de 15 % de l'ASC_inf de la fraction active, respectivement, par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale. Ces modifications ne sont pas cliniquement significatives et aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Au cours des études cliniques, l'abrocitinib n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique Contre-indications), ou chez les patients ayant un dépistage positif pour une hépatite B ou une hépatite C active (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Cibinqo n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Toxicité générale

Une diminution du nombre de lymphocytes et une diminution de la taille et/ou de la cellularité lymphoïde des organes/tissus des systèmes immunitaires et hématopoïétiques ont été observées au cours d'études non cliniques et ont été attribuées aux propriétés pharmacologiques (inhibition de la JAK) de l'abrocitinib.

Au cours des études de toxicité portant sur l'administration de l'abrocitinib pendant une période de 1 mois maximum chez des rats à un âge comparable à celui des adolescents humains, soit ≥ 12 ans, il a été observé une dystrophie osseuse microscopique, considérée comme transitoire et réversible, et les marges d'exposition auxquelles aucune constatation osseuse n'a été révélée étaient de 5,7 à 6,1 fois l'ASC humaine à la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de 200 mg. Aucune anomalie osseuse n'a été observée chez le rat, quelle que soit la dose, dans l'étude de toxicité de 6 mois (jusqu'à 25 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg) ou dans l'une des études de toxicité chez le singe cynomolgus (comparable à l'âge humain de ≥ 8 ans ; jusqu'à 30 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg).

Génotoxicité

L'abrocitinib n'était pas mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne (test d'Ames). Il n'était ni aneugène ni clastogène d'après les résultats du test du micronoyau de la moelle osseuse de rat in vivo.

Carcinogénicité

Aucun signe de tumorigénicité n'a été observé chez les souris Tg.rasH2 ayant reçu, pendant 6 mois, de l'abrocitinib à des doses orales allant jusqu'à 75 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour chez les souris femelles et mâles, respectivement. Dans l'étude de carcinogénicité de 2 ans, l'incidence la plus élevée de thymomes bénins a été observée chez les rats femelles à la plus faible dose testée. Ainsi, la dose minimale avec effet nocif observé (LOAEL) est fixée chez les femelles à des expositions égales à 0,6 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg. Chez les mâles, la dose sans effet nocif observé (NOAEL) a été fixée à des expositions égales à 13 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg. La pertinence humaine du thymome bénin est inconnue.

Toxicité sur la reproduction et le développement

L'abrocitinib n'a eu aucun effet sur la fertilité masculine ou la spermatogenèse. L'abrocitinib a entraîné des effets sur la fertilité féminine (baisse de l'indice de fertilité, du nombre de corps jaunes, des sites d'implantation et des pertes post-implantation), mais aucun effet sur la fertilité n'a été révélé à des expositions égales à 1,9 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg. Ces effets ont été réversibles 1 mois après l'arrêt du traitement.

Aucune malformation fœtale n'a été observée dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat ou le lapin. Au cours d'une étude de développement embryo-fœtal chez des lapines gravides, des effets sur la survie embryo-fœtale ont été révélés à la plus faible dose testée avec des expositions égales à 0,14 fois l'ASC humaine non liée à la DMRH de 200 mg. Dans les portées, une augmentation de l'incidence des phalanges et des tarses non ossifiés des membres postérieurs et des phalanges des membres antérieurs a été observée. Les effets sur les phalanges des membres antérieurs ont éténotés à des doses égales à 0,14 fois l'ASC humaine non liée à la DMRH de 200 mg.

Au cours d'une étude sur le développement embryo-fœtal chez des rates gravides, bien qu'une augmentation de la létalité embryo-fœtale ait été révélée, aucune n'a été observée à des expositions égales à 10 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg. Une incidence élevée de variations squelettiques de 13^e côte courte, de processus ventraux réduits, de côtes épaissies et de métatarses non ossifiés a été révélée chez les fœtus, mais aucune n'a été observée à des expositions égales à 2,3 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg.

Au cours d'une étude sur le développement pré- et postnatal chez des rates gravides, les mères ont présenté une dystocie avec une parturition prolongée, la progéniture avait un poids corporel plus faible et une survie postnatale plus faible. Aucune toxicité maternelle ou développementale n'a été observée chez les mères ou la progéniture à des expositions égales à 2,3 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg.

L'administration d'abrocitinib à des rats juvéniles à partir du Jour 10 postnatal (comparables à un nourrisson humain âgé de 3 mois) a entraîné des anomalies osseuses microscopiques et macroscopiques, notamment une malrotation des pattes, des fractures et/ou des anomalies de la tête fémorale à des expositions ≥ 0,8 fois l'ASC humaine à la DMRH de 200 mg. L'administration d'abrocitinib à des rats juvéniles à partir du Jour 21 postnatal (comparables à un être humain âgé de 2 ans et plus) n'a pas été associée à des anomalies osseuses microscopiques ou macroscopiques.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comprimé pelliculé (comprimé)

Cibinqo 50 mg, comprimé pelliculé

Comprimé ovale rose, d'environ 11 mm de long et 5 mm de large, comportant la mention « PFE » gravée sur une face et la mention « ABR 50 » sur l'autre face.

Cibinqo 100 mg, comprimé pelliculé

Comprimé rond rose, d'environ 9 mm de diamètre, comportant la mention « PFE » gravée sur une face et la mention « ABR 100 » sur l'autre face.

Cibinqo 200 mg, comprimé pelliculé

Comprimé ovale rose, d'environ 18 mm de long et 8 mm de large, comportant la mention « PFE » gravée sur une face et la mention « ABR 200 » sur l'autre face.

Cibinqo 50 mg, comprimé pelliculé

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d'un bouchon en polypropylène contenant 14 ou 30 comprimés pelliculés.

Plaquette en chlorure de polyvinylidène (PVDC) avec opercule en feuille d'aluminium contenant 7 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 14, 28 ou 91 comprimés pelliculés.

Cibinqo 100 mg, comprimé pelliculé

Flacon en PEHD muni d'un bouchon en polypropylène contenant 14 ou 30 comprimés pelliculés.

Plaquette en PVDC avec opercule en feuille d'aluminium contenant 7 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 14, 28 ou 91 comprimés pelliculés.

Cibinqo 200 mg, comprimé pelliculé

Flacon en PEHD muni d'un bouchon en polypropylène contenant 14 ou 30 comprimés pelliculés.

Plaquette en PVDC avec opercule en feuille d'aluminium contenant 7 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 14, 28 ou 91 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Cibinqo 50 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d'abrocitinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 1,37 mg de lactose monohydraté.

Cibinqo 100 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d'abrocitinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 2,73 mg de lactose monohydraté.

Cibinqo 200 mg, comprimé pelliculé

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg d'abrocitinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 5,46 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline (E460i)

Hydrogénophosphate de calcium anhydre (E341ii)

Carboxyméthylamidon sodique

Stéarate de magnésium (E470b)

Pelliculage

Hypromellose (E464)

Dioxyde de titane (E171)

Lactose monohydraté

Macrogol (E1521)

Triacétine (E1518)

Oxyde de fer rouge (E172)